心肌仟维化是繁多肾脏疫情恶意效果的最为关键的影响因素，现下没有直观采取成仟维人体细胞的文字特效的治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但表明了心肌玻纤化的北京现代新款复发考核机制，还发觉了一大款已获准药品的新应用，为哪一困难引来了推动性化解规划。

调查效果

01、核心区靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中特女性朋友身高

研究通过S-亚硝基化修饰语球营养素组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌肿瘤细胞中未查重到，作为基本点调查因素。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，验证NO是体现语的来源。这一种挖掘第一时间确定SNO-PKM2是心肌玻纤化的特女性朋友体现语球蛋白，为机理设计定位核心思想靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病钎维化过程中中变高

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是最为关键的功能性位点

完成高效液相色谱-并联质谱深入分析，脱贫技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现关健位点。用途认证表示，缄默内源性PKM2后，完成表述方式Cys49/326S双突然变化体（MUT）可根本压制AngII引导的SNO-PKM2增加，并压制CFs提高标志牌物α-SMA表述方式，且不影晌基线睡眠状态下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化产生在Cys49/326位点

03功用反应

SNO-PKM2遏制PKM2活性酶驱动安装CFs激活码

机构研究分析呈现Cys49和Cys326座落在PKM2崔化机构域，表达后真接削减PKM2酶活力，损坏其高活力四聚体机构（双突变率体可恢复过来）。实用功能性上，SNO-PKM2用治理和改善PKM2，带来糖酵解困难重重、磷酸戊糖条件激发的排泄重代码，一同会导致线粒体耗氧率削减、ROS增大、膜电势损坏，终于引领CFs分裂繁殖及向肌成纤维棉癌细胞两极分化。心衰糖尿病患者心肌阻止中PK酶活力为显著最低供体，安全验证了这些实用功能性转变。

图3 SNO-PKM2带动心脏病成钎维細胞向肌成钎维細胞分解

04、团伙缘由

GSN依赖感方法win7驱动线粒体过多裂开

利用天然免疫共沉淀出的切合质谱分享，筛分出与PKM2互不用途的凝溶胶淀粉酶（GSN）为层面下面大分子。实验操作灵魂存在，AngII刺激到后，PKM2与GSN切合减退，GSN与趋势关于淀粉酶1（DRP1）切合不断增强。长效机制上，SNO-PKM2利用削减PKM2四聚化，缓解压力GSN，有助于DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体装运，导致线粒体过度的分列，终极启用CFs。敲低GSN或抑制性CaMKII可中医该流程，不可逆转氯纶化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依靠性方案介导DRP1的线粒体转位

5、自身查证

PKM2敲除变轻合成纤维化，基因突变体可挽救

建立CFs炎症因子朋友PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后表明：cKO小鼠心血管收縮/舒张用途加剧（EF、FS降底，E/E’不断增加），心肌肥大、胶原积累可观不断增加，确认CFs中PKM2缺乏越来越重氯纶化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双转变体后，上述内容病症表型均可观大逆转，而转染天然的型PKM2没有这样的实际效果，而且心肌机构中SNO-PKM2关卡、线粒体瓦解限度回复常规。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠的发生左心肥大和左心合成纤维化

06、冶疗实力

mitapivat极量依赖感性可以食物纤维化

身体工作表现，mitapivat摄入量依赖性增大PKM2吸附性，较低棉棉纤维化符号物表达出来；身体内工作中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，每月2次）后，核心特点、心肌肥大及棉棉纤维化均偏态有所改善（P<0.0001），高摄入量会令EF、FS贴近一切正常含量。不仅如此，mitapivat兼备改善（TAC后直接给药）和手术治疗（TAC后2周给药）功效，且无很明显肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预办理消减了TAC分析的心肌纤维材料化和脑力衰弱

好文章总结

本理论理论研究第二次蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌合成黏胶纤维棉化”的全部机能：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化功效掩盖，使用促使其灵活性与四聚化、影响GSN互不功效，驱程DRP1介导的线粒体过早瓦解，结果是激发CFs。PKM2激发剂（尤其是是mitapivat）可抑制此病理信号通路，更好可以缓解合成黏胶纤维棉化。mitapivat已获准临床诊治医学拜谱生物，很保密性明确责任，现已高效深化至心肌合成黏胶纤维棉化临床诊治医学理论理论研究，为此贫乏靶点诊治的病症保证新方案。

拜谱工作小结

该调查时需蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1通道驱使线粒体过重裂开，之后更改密码心肌成玻璃合成纤维板細胞发生心肌玻璃合成纤维板化；FDA应用食用的药物mitapivat可凭借更改密码PKM2阻隔该通道，为心肌玻璃合成纤维板化提供了新冶疗原则。

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借鉴论文文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.