多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳线淋巴肿瘤细胞核中的 B7-H4 带动淋巴肿瘤近况

创作者形成了种原位乳房癌上皮神经内部核系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 上皮神经内部核打疫苗到天然的型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 问题重要仰制了免疫性检测工具系统正常的的小鼠的淋巴肿癌种子发芽（图1 a-b），与 WT 淋巴肿癌对比，在 B7-H4-KO 淋巴肿癌中检测工具到太多的淋巴肿癌浸润性 CD8+ T 上皮神经内部核，TNF-α 引起提升（图1c）；前者，B7-H4-KO 淋巴肿癌安排含有太多的干上皮神经内部核样 TCF-1+CD8+T 上皮神经内部核和少点的耗竭 TOX+CD8+ T 上皮神经内部核（图 1 d-g）。这参数揭示内源性 B7-H4 在小鼠乳房癌中极具免疫性检测工具仰开发用。

图1 乳腺癌癌症核中的 B7-H4 推动肉瘤重大进展（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可制止其溶酶体可降解

PTM 调淀粉酶质稳固性和亚肿瘤受损内部地位。经由临床药理学中医人乳房 MDA-MB-468 癌肿瘤受损内部中有所差异类别的 PTM 开展了挑选，会发现棕榈酰化抑止性剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）相关系数大大减少了 B7-H4 淀粉酶水平面（图2a）。与之恰恰相反的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的抑止性剂），可推动B7-H4 淀粉酶的加大（图2 b-f）。往往，棕榈酰化能够稳固几种小鼠猫和狗乳房癌肿瘤受损内部中的 B7-H4 淀粉酶表述。并且，经由填加溶酶体抑止性剂或溶酶体转化酶抑止性剂，可情感挽回2-BP进而引发的B7-H4吸附（图2 k-m），这说明B7-H4 经由棕榈酰化防止遭受溶酶体介导的吸附。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可必免其溶酶体分解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 催化剂的作用 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，的危害恶性肿瘤抗体

选择质谱 （MS） 查重 B7-H4 的棕榈酰化，发现棕榈酰基在 Cys130 残基上，位点变异（C130A）特殊拉低了其棕榈酰化横向（图3a）。与WT相对比，C130A B7-H4没有2-BP激发的蛋清质分解，表示C130 的棕榈酰化谈谈持续 B7-H4 稳定的性至关非常重要（图3 b-c）。 再次骤在mRNA表现出来、海洋生物素交换法（ABE）、天然免疫共积淀（CO-IP）、过表现出来或shRNA敲低等手段（图3 d-i），制定ZDHHC3是 B7-H4 的主要是棕榈酰基传递酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠肉瘤三维模型中，肉瘤生张亦延缓（图3 j-k），肉瘤浸润性性 CD8+ T 細胞的需求量和百分数都进行增多，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 細胞能力提升，或者 TCF-1+TOX-CD8+ 干細胞样 T 細胞的增多（图3 l-q），证明 ZDHHC3 稳定性高 B7-H4 并介导 T 細胞调节，最终得以认可肉瘤突破。

图3 ZDHHC3 催化剂的作用 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，然而侵害良性肿瘤抗体

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

新闻稿件总结

PTM 会产生蛋清质的性质，使给定蛋清质可以对神经神经细胞重要和外源激刺展开性能融入。棕榈酰化在各种各样小鼠人与人乳线癌神经神经细胞中是种显著的 PTM，可保障蛋清的安全稳定的性。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并不让其在溶酶体的分解，此管理机制供给两大类靶点政策：弟某种是靶点良性肉瘤 ZDHHC3 以解除 B7-H4 棕榈酰化，关键在于毁损 B7-H4 蛋清的安全稳定的性；第2种决定是靶点溶酶体，产生 B7-H4 分解t加速，关键在于的治疗 B7-H4 表示良性肉瘤的客户。

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基准资料：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.